Insulina

Mar 15, 2024

Nature volume 614, páginas 118–124 (2023)Cite este artigo

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O diabetes representa um espectro de doenças em que a disfunção metabólica danifica múltiplos sistemas orgânicos, incluindo fígado, rins e nervos periféricos1,2. Embora o início e a progressão destas comorbidades estejam ligados à resistência à insulina, hiperglicemia e dislipidemia3,4,5,6,7, o metabolismo aberrante de aminoácidos não essenciais (NEAA) também contribui para a patogênese do diabetes8,9,10. A serina e a glicina são NEAAs intimamente relacionados, cujos níveis são consistentemente reduzidos em pacientes com síndrome metabólica10,11,12,13,14, mas os fatores mecanísticos e as consequências a jusante deste metabótipo permanecem obscuros. Os baixos níveis sistêmicos de serina e glicina também estão emergindo como uma marca registrada de distúrbios maculares e dos nervos periféricos, correlacionando-se com comprometimento da acuidade visual e neuropatia periférica15,16. Aqui demonstramos que a homeostase aberrante da serina provoca deficiências de serina e glicina em camundongos diabéticos, que podem ser diagnosticadas com um teste de tolerância à serina que quantifica a captação e eliminação de serina. Imitar essas alterações metabólicas em camundongos jovens pela restrição dietética de serina ou glicina, juntamente com a ingestão elevada de gordura, acelera acentuadamente o início da neuropatia de pequenas fibras, ao mesmo tempo que reduz a adiposidade. A normalização da serina por suplementação dietética e a mitigação da dislipidemia com miriocina aliviam a neuropatia em camundongos diabéticos, ligando a neuropatia periférica associada à serina ao metabolismo dos esfingolípides. Estes resultados identificam a deficiência sistémica de serina e a dislipidemia como novos factores de risco para a neuropatia periférica que podem ser explorados terapeuticamente.

Para explorar como a obesidade e o diabetes influenciam o metabolismo da serina, da glicina e do metabolismo de um carbono (SGOC), quantificamos serina, glicina e metionina nos tecidos em um modelo estabelecido de obesidade mórbida, resistência à insulina e hiperglicemia em camundongos (camundongos db/db deficientes em receptor de leptina). em um fundo Kaliss preto (BKS-db/db)) e comparou os resultados com controles C57BL/6J de tipo selvagem da mesma idade. Os camundongos db / db mostraram reduções de cerca de 30% nos níveis de serina hepática e renal em relação aos camundongos do tipo selvagem (Fig. 1a e Dados Estendidos Fig. 1a), e os pools de glicina mais abundantes foram reduzidos em 30-50% no fígado , rim, tecido adiposo branco inguinal (iWAT) e plasma (Fig. 1a e dados estendidos Fig. 1a-c). A metionina está ligada à serina através do metabolismo de um carbono e também foi reduzida no fígado, iWAT e plasma (Fig. 1a e Dados Estendidos Fig. 1b, c), sugerindo que o diabetes diminui os níveis de serina e glicina em tecidos que são importantes para a glicose e homeostase lipídica.

a, Níveis de glicina, serina e metionina no fígado de camundongos selvagens e BKS-db/db após jejum de 6 horas (n = 6 por grupo). b, Esquema das vias biossintéticas e catabólicas da serina e da glicina. Os genes hepáticos regulados positivamente em camundongos BKS-db/db estão em roxo, e os genes regulados negativamente estão em azul. 10-formilTHF, 10-formiltetrahidrofolato; 3-PG, 3-fosfoglicerato; 5,10-meTHF, 5,10-metilenotetrahidrofolato; dTMP, monofosfato de desoxitimidina; f-Met, N-formilmetionina; PEP, piruvato de fosfoenol; TCA, ácido tricarboxílico; THF, tetrahidrofolato. c, expressão de mRNA de genes de enzimas hepáticas que regulam o metabolismo SGOC em camundongos do tipo selvagem e BKS-db/db (n = 6 por grupo). d, fração plasmática de serina, glicose, glicina e marcação de metionina (1 - M0) em camundongos do tipo selvagem administrados com [U-13C3]serina via gavagem oral após um jejum noturno (n = 4 por ponto de tempo). e, Fração de marcação de glicina tecidual em camundongos do tipo selvagem 15 min após administração de [U-13C3]serina via gavagem oral (n = 4 por tecido) após um jejum noturno. f, Fração de marcação de piruvato tecidual em camundongos do tipo selvagem 15 min após administração de [U-13C3]serina via gavagem oral (n = 4 por tecido) após um jejum noturno. g, OGTT e STT combinados em camundongos do tipo selvagem e BKS-db/db (n = 6 por grupo) após um jejum noturno. h, STT AUC em camundongos do tipo selvagem e BKS-db/db (n = 6 por grupo). i, OGTT e STT combinados em camundongos C57BL/6J tratados com veículo (n = 7) e STZ (n = 6) após um jejum noturno. j, STT AUC em camundongos C57BL/6J tratados com veículo (n = 7) e tratados com STZ (n = 6). Os dados são média ± sem e foram analisados ​​usando teste t independente bilateral (a,c,h,j) e ANOVA bidirecional com teste post hoc de diferença menos significativa de Fisher (g,i). O esquema da Fig. 1b foi preparado no BioRender.