Aproveitando o potencial do CAR

Apr 01, 2024

Journal of Translational Medicine volume 21, número do artigo: 449 (2023) Citar este artigo

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Os tratamentos tradicionais contra o câncer usam medicamentos inespecíficos e anticorpos monoclonais para atingir as células tumorais. A terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR), no entanto, aproveita as células T do sistema imunológico para reconhecer e atacar as células tumorais. As células T são isoladas de pacientes e modificadas para atingir antígenos associados a tumores. A terapia CAR-T obteve a aprovação da FDA para o tratamento de cânceres do sangue, como leucemia linfoblástica aguda de células B, linfoma de grandes células B e mieloma múltiplo, visando antígenos de maturação de células B e CD-19. Os receptores de antigénios quiméricos biespecíficos podem contribuir para atenuar a fuga do antigénio tumoral, mas a sua eficácia pode ser limitada nos casos em que certas células tumorais não expressam os antigénios alvo. Apesar do sucesso nos cânceres do sangue, a tecnologia CAR-T enfrenta desafios em tumores sólidos, incluindo a falta de antígenos associados a tumores confiáveis, núcleos hipóxicos, ambientes tumorais imunossupressores, espécies reativas de oxigênio aprimoradas e diminuição da infiltração de células T. Para superar esses desafios, a pesquisa atual visa identificar antígenos associados a tumores confiáveis ​​e desenvolver células CAR-T econômicas e específicas para o microambiente tumoral. Esta revisão cobre a evolução da terapia CAR-T contra vários tumores, incluindo tumores hematológicos e sólidos, destaca os desafios enfrentados pela terapia com células CAR-T e sugere estratégias para superar esses obstáculos, como a utilização de sequenciamento de RNA unicelular e inteligência artificial para otimizar células CAR-T de nível clínico.

A imunoterapia aumenta a capacidade do sistema imunológico de combater as células cancerígenas, modulando a capacidade das células imunológicas [1,2,3]. Na última década, houve avanços gigantescos no uso da imunoterapia para tratar o câncer, como evidenciado pela aprovação de anticorpos monoclonais para atingir diferentes componentes do sistema imunológico e terapias adaptativas baseadas em células T [4]. Cirurgia, radioterapia e quimioterapia são normalmente reconhecidas como formas tradicionais de tratamento do câncer. No entanto, com os seus recentes sucessos clínicos, a imunoterapia foi apelidada de quarto pilar do tratamento do cancro [5]. Como a imunidade inata e adaptativa consiste numa grande variedade de células com diversas propriedades capazes de combater o cancro, a questão essencial era como a imunoterapia poderia ser aproveitada para desenvolver um tratamento eficaz contra o cancro [6]. Numerosas estratégias de imunoterapia contra o câncer estão atualmente sob investigação, que abrange inibidores de pontos de controle imunológico, vacinas contra o câncer, imunomoduladores, citocinas, anticorpos monoclonais e vírus oncolíticos (OVs) [7]. Embora muitas destas abordagens tenham recebido aprovação clínica, cada uma delas possui limitações inerentes que dificultam o seu pleno potencial terapêutico. Consequentemente, isto enfatiza a necessidade de tratamentos pioneiros, como a terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR), para resolver essas restrições. Os inibidores do checkpoint imunológico surgiram como aliados potentes no tratamento do câncer, mostrando notável sucesso em diversas doenças malignas. No entanto, eles têm limitações significativas, incluindo o desenvolvimento de resistência, eventos adversos relacionados ao sistema imunológico e uma baixa taxa de resposta em muitos tipos de tumores. Por exemplo, mesmo no melanoma, onde os inibidores do checkpoint imunológico tiveram maior sucesso, apenas um subconjunto de pacientes apresenta uma resposta duradoura. As vacinas contra o câncer mostraram-se promissoras no cenário pré-clínico, mas têm lutado para reproduzir esses resultados na clínica. Muitas vezes, a resposta imunitária que geram é insuficiente para superar o microambiente tumoral imunossupressor, e até agora só tiveram sucesso num número limitado de cancros, como o cancro da próstata. Os imunomoduladores, embora potentes no aumento da resposta imune, podem induzir efeitos colaterais sistêmicos devido à sua natureza inespecífica. Além disso, a resistência a estes agentes pode desenvolver-se ao longo do tempo e muitas vezes têm uma janela terapêutica relativamente estreita. Os anticorpos monoclonais também demonstraram eficácia notável em certos tipos de cancro. No entanto, persistem questões como toxicidade fora do alvo, imunogenicidade, resistência e falta de resposta num subconjunto significativo de pacientes. Estas questões são indicativas da natureza complexa do cancro e da intrincada interação entre o tumor e o sistema imunitário, destacando a necessidade de terapias inovadoras e direcionadas, como as células CAR-T. Embora a terapia com células CAR-T tenha suas limitações, como a síndrome de liberação de citocinas e o potencial para efeitos fora do tumor no alvo, ela representa uma abordagem interessante e promissora no campo da imunoterapia contra o câncer. Ao contrário de outras terapias, as células CAR-T são projetadas para reconhecer e atingir especificamente as células cancerígenas, oferecendo um alto grau de especificidade [8]. Isto é conseguido modificando geneticamente as células T de um paciente para expressar um CAR, que é projetado para reconhecer um antígeno específico presente na superfície das células tumorais [9]. Este atributo único faz com que a terapia com células CAR-T se destaque de outras terapias, como inibidores de checkpoint imunológico e vacinas contra o câncer, que normalmente dependem da modulação do sistema imunológico do paciente para combater o câncer e muitas vezes enfrentam problemas de especificidade e eficácia. Além disso, as terapias com células CAR-T demonstraram taxas de resposta sem precedentes, particularmente em certas doenças hematológicas. Por exemplo, eles mostraram resultados impressionantes no tratamento de malignidades de células B, como leucemia linfoblástica aguda refratária (LLA), onde outras modalidades de tratamento falharam [10]. Além disso, a natureza de “droga viva” das células CAR-T, que permite a sua expansão e persistência no paciente, oferece uma resposta antitumoral sustentada, uma característica não partilhada por muitas outras terapias, tais como os anticorpos monoclonais. Apesar destas vantagens, é essencial reconhecer que a terapia com células CAR-T tem os seus desafios, incluindo o risco de síndrome de libertação de citocinas, neurotoxicidade e o potencial para efeitos “no alvo, fora do tumor”. No entanto, avanços estão sendo feitos continuamente no design do CAR e na engenharia de células T para melhorar a segurança e a eficácia.