Desenvolvimento de drogas psiquiátricas com foco na precisão

May 27, 2024

Sarah Anderson ingressou no Drug Discovery News como editora assistente em 2022. Ela obteve seu doutorado em química e mestrado em jornalismo científico pela Northwestern University e atuou como editora-chefe da “Science Unsealed”.

O psiquiatra e neurocientista Amit Etkin há muito que está consternado com a falta de progresso no tratamento de perturbações psiquiátricas no meio de uma crescente epidemia de saúde mental. “Uma coisa que se torna iminentemente clara quando se tem qualquer interação com a população de pacientes psiquiátricos é o quão mal atendidos eles são pela terapêutica existente”, disse Etkin, que tratou pacientes como clínico e estudou distúrbios psiquiátricos em um nível fundamental. Ele atribui esse lapso no cuidado a uma gama limitada de mecanismos biológicos no atual conjunto de medicamentos psiquiátricos, bem como à ausência de ferramentas de diagnóstico para classificar os subtipos de doenças.

Motivado para virar a maré com uma abordagem de medicina de precisão, Etkin fez a transição da pesquisa acadêmica na Universidade de Stanford para fundar a empresa Alto Neuroscience em 2019. Com base em dados de uma década sobre como indivíduos com transtornos psiquiátricos respondem a várias terapias, sua equipe desenvolveu um pipeline de medicamentos em estágio clínico direcionados às principais vias de doenças que operam de maneira diferente em subpopulações únicas de pacientes. Os investigadores também aproveitaram estes dados para construir modelos de aprendizagem automática que utilizam os biomarcadores de um paciente para prever a sua resposta a um medicamento do seu portfólio. Ao combinar o perfil do biomarcador de um paciente com um medicamento correspondente, a equipe de Etkin pretende eliminar as suposições do desenvolvimento de medicamentos psiquiátricos e fornecer tratamentos eficazes para a depressão e doenças relacionadas de forma mais eficiente.

Como médicos, é incrivelmente frustrante dar a um paciente um tratamento onde não temos ideia se funcionará. O valor preditivo é zero, exceto que o paciente ou talvez um membro da família tenha respondido a um medicamento específico antes. Só saberemos se realmente funciona meses depois, e esse ciclo pode durar muito tempo. Por exemplo, pacientes com depressão podem facilmente passar por seis meses de tratamentos diferentes antes de encontrarem algo que funcione. Isso deveria ser frustrante para todos; as pessoas não deveriam aceitar isso como o status quo.

A raiz deste problema é a forma como estes medicamentos foram desenvolvidos, o que se baseia no pressuposto de que um diagnóstico como o de depressão é uma forma significativa de categorizar os pacientes. Na realidade, qualquer diagnóstico psiquiátrico é extremamente diverso biológica e clinicamente, por isso há uma subpopulação que responde bem, mas muitos outros pacientes que não o fazem. O problema é que não sabemos qual é qual.

Os ensaios clínicos muitas vezes falham porque as populações de estudo são diversas de uma forma não controlada e não medida. Como área, não aprendemos nada com estes fracassos ou, o que é mais chocante, com os sucessos. Mesmo que uma droga funcione, não entendemos realmente porquê ou para quem. Isto gera ainda mais tentativas e erros no desenvolvimento e distribuição de medicamentos na clínica.

Podemos combinar um mecanismo de doença com um mecanismo de intervenção de forma muito mais lógica se medirmos coisas sobre um paciente. Considere a febre como exemplo: a febre é um sintoma causado por muitas condições possíveis, assim como a depressão é a descrição de um conjunto de sintomas que pode ter muitos fatores diferentes. Com febre, faríamos uma série de exames para diagnosticar a causa subjacente e intervir com o tratamento correto. Na depressão, esse não foi o caso. A lógica é muito simples e traduzível: se fizermos medições biologicamente significativas, podemos agrupar grupos de pacientes dentro de um diagnóstico e depois alinhar um medicamento com o perfil de cada paciente.

Cada cérebro é único, mas existem pontos em comum entre as pessoas que nos permitem subagrupá-las biologicamente. O cérebro não pode ser biopsiado, por isso não podemos acessá-lo prontamente em nível molecular. No entanto, eu diria que o que precisamos de compreender sobre o cérebro não é o que acontece numa pequena parte do cérebro ou num tipo de célula, mas sim como o cérebro codifica a informação e se envolve nos tipos de tarefas que alguém realiza diariamente. dia. Podemos aprender muito sobre o funcionamento do cérebro das pessoas a partir das suas capacidades cognitivas, da sua capacidade de realizar multitarefas e de lembrar coisas, da sua tomada de decisões com base em recompensas ou punições e da forma como o seu ritmo circadiano é regulado. Aspectos de cognição, emoção e sono são realmente essenciais e, do ponto de vista da engenharia, podemos manipular esses circuitos cerebrais de maneira viável com medicamentos específicos e medir a resposta. Não prevemos que o efeito da droga se limite à cognição, à emoção ou ao sono; em vez disso, esperamos que, ao utilizar estes diferentes pontos de alavancagem nas pessoas certas, seremos capazes de mudar o seu quadro clínico geral.