Uma microdeleção críptica del(12)(p11.21p11.23) dentro de uma translocação desequilibrada t(7;12)(q21.13;q23.1) implica novos loci candidatos para deficiência intelectual e síndrome de Kallmann

Nov 12, 2023

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 12984 (2023) Citar este artigo

238 Acessos

Detalhes das métricas

Em um paciente com diagnóstico de síndrome de Kallmann (SK) e deficiência intelectual (DI), que carregava uma translocação aparentemente equilibrada t(7;12)(q22;q24)dn, a hibridização genômica comparativa de array (aCGH) revelou um heterozigoto críptico de 4,7 Mb exclusão del(12)(p11.21p11.23), não relacionado ao ponto de interrupção da translocação. Esta nova descoberta levou-nos a considerar a possibilidade de que a combinação de SK e distúrbio neurológico neste paciente pudesse ser atribuída ao(s) gene(s) dentro desta deleção específica em 12p11.21-12p11.23, em vez de genes interrompidos ou desregulados na translocação. pontos de interrupção. Para apoiar ainda mais esta hipótese, expandimos nosso estudo selecionando cinco genes candidatos em ambos os pontos de interrupção da translocação cromossômica em uma coorte de 48 pacientes com SK. No entanto, nenhuma mutação foi encontrada, reforçando assim a nossa suposição. A fim de aprofundar a caracterização da região 12p11.21-12p11.23, recrutamos seis pacientes adicionais com pequenas variações no número de cópias (CNVs) e analisamos oito indivíduos portadores de pequenas CNVs nesta região do banco de dados DECIPHER. Nossa investigação utilizou uma combinação de abordagens complementares. Primeiramente, conduzimos uma comparação fenotípica-genotípica abrangente dos casos relatados de CNV. Além disso, revisamos modelos animais nocautes que apresentam semelhanças fenotípicas com as condições humanas. Além disso, analisamos variantes relatadas em genes candidatos e exploramos sua associação com fenótipos correspondentes. Por último, examinamos os genes que interagem associados a esses fenótipos para obter mais informações. Como resultado, identificamos uma dúzia de genes candidatos: TSPAN11 como um potencial gene candidato ao KS, TM7SF3, STK38L, ARNTL2, ERGIC2, TMTC1, DENND5B e ETFBKMT como genes candidatos para o distúrbio do neurodesenvolvimento, e INTS13, REP15, PPFIBP1 e FAR2 como genes candidatos para KS com ID. Notavelmente, o padrão de expressão de alto nível destes genes em tecidos humanos relevantes apoiou ainda mais a sua candidatura. Com base em nossos achados, propomos que alterações de dosagem desses genes candidatos podem contribuir para comprometimentos sexuais e/ou cognitivos observados em pacientes com SK e/ou DI. No entanto, a confirmação dos seus papéis causais necessita de uma identificação adicional de mutações pontuais nestes genes candidatos através de sequenciação de próxima geração.

A síndrome de Kallmann (SK) é um distúrbio clínica e geneticamente heterogêneo caracterizado pela co-ocorrência de hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (HHI) e anosmia. A IHH é causada principalmente por uma ação defeituosa do hormônio liberador de gonadotrofina hipotalâmico (GnRH) através do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, enquanto a anosmia está associada à dis/agenesia dos bulbos olfatórios.

Vários rearranjos cromossômicos envolvendo a região 12q24 foram relatados em pacientes com SK e hipogonadismo. Estes incluem translocações cromossômicas balanceadas associadas a KS t(7;12)(q22;q24)dn1, IHH t(4;12)(q25;q24.2)dn2 e hipogonadismo primário grave t(1;12)(p32; q24)3, bem como um del(12)(q24.31q24.33) associado ao IHH4. A caracterização molecular de rearranjos cromossômicos equilibrados ligados a fenótipos anormais tem desempenhado um papel crucial na clonagem posicional de genes de doenças5,6,7,8. Por exemplo, o gene KS WDR11 em 10q26.12 foi identificado através da clonagem posicional da translocação balanceada t(10;12)(q26.12;q13.11)9. Como houve quatro rearranjos cromossômicos relatados 1,2,3,4, sugerindo a presença de um potencial gene KS na região sobreposta de 12q24, obtivemos as linhagens celulares linfoblastóides disponíveis do Paciente 1, que carrega uma translocação de novo aparentemente equilibrada t (7;12)(q22;q24)1 do Coriell Institute for Medical Research (www.coriell.org)10. Através da clonagem posicional, mapeamos e clonamos ambos os breakpoints, levando à identificação de um RNA não codificante, RMST, truncado diretamente no breakpoint do cromossomo 1211. Este achado foi confirmado pelo sequenciamento direcionado do ponto de interrupção8 e pelo sequenciamento do genoma12. Conduzimos sequenciamento adicional de cinco genes, incluindo RMST, localizados nos pontos de quebra ou nas proximidades dos dois cromossomos em uma coorte de 48 pacientes com SK recrutados. No entanto, nenhuma variante patogênica foi identificada nesses genes.