NIMH » Pesquisadores resolvem o quebra-cabeça da ativação de um receptor cerebral

Aug 16, 2023

20 de junho de 2023 • Destaque da pesquisa

Os receptores acoplados à proteína G (também chamados de receptores metabotrópicos) são locais específicos na superfície das células nervosas, ou neurônios, que ajudam as células a se comunicarem entre si. Esses receptores são ativados quando moléculas sinalizadoras se ligam a eles. No entanto, para alguns receptores acoplados à proteína G, nenhuma molécula capaz de ativar a sua função de sinalização foi identificada.

GPR158 é um receptor acoplado à proteína G altamente expresso no cérebro, especialmente no córtex pré-frontal, responsável pelo pensamento, planejamento e emoção e está ligado a transtornos mentais. No entanto, o GPR158 não é bem compreendido e uma molécula que o ativa não foi identificada – até agora.

Uma nova pesquisa inovadora, financiada pelo Instituto Nacional de Saúde Mental, identificou uma molécula que se liga ao receptor GPR158 e desencadeia a sua atividade. O estudo, liderado por Kirill Martemyanov, Ph.D. , do Instituto Herbert Wertheim UF Scripps de Inovação e Tecnologia Biomédica, mostraram que o GPR158 é ativado pela glicina, uma molécula que é ao mesmo tempo um neurotransmissor (mensageiro químico entre os neurônios) e um aminoácido (bloco de construção das proteínas). O estudo mostrou que a glicina pode aumentar a comunicação entre os neurônios ao interagir com o receptor acoplado à proteína G.

Um estudo de 2018 revelou um possível papel do GPR158 na saúde mental, mostrando que está presente em níveis elevados nos cérebros de pessoas com depressão e nos cérebros de ratos expostos ao stress crónico.

Em outro estudo, a equipe de pesquisa descobriu uma característica estrutural única do receptor: o GPR158 possui um domínio em sua superfície, conhecido como domínio Cache, que pode atuar como uma “estação de acoplamento” para aminoácidos. Com base nesta descoberta, os investigadores suspeitaram que um aminoácido poderia resolver o enigma da activação do GPR158. Mas não se sabia qual aminoácido, se houver, se liga a esse receptor único.

O estudo atual baseia-se em um grande conjunto de pesquisas realizadas por Martemyanov e colegas que examinam o GPR158. Utilizando a mais recente tecnologia genómica, os investigadores testaram primeiro uma biblioteca de aminoácidos e descobriram que apenas a glicina impactava a sinalização celular do GPR158.

Eles então verificaram que o GPR158 é um alvo direto da glicina, realizando uma série de experimentos ajustando a glicina na bolsa de ligação formada pelo domínio Cache identificado no estudo anterior. Esta etapa confirmou que GPR158 é um receptor para glicina, e a glicina ativa o receptor especificamente ligando-se ao seu domínio Cache.

Tendo identificado a glicina como uma molécula capaz de ativar o GPR158, os pesquisadores aplicaram a glicina diretamente nas células humanas para ver o que aconteceria. Nas células que expressam GPR158, a glicina diminuiu significativamente a sua sinalização celular. Os investigadores observaram esta redução induzida pela glicina em vários tipos de células – mas não se as células não tivessem GPR158. Os resultados confirmaram que a glicina se liga ao GPR158 e afeta a sinalização celular.

Num outro conjunto de experiências, os investigadores exploraram como a glicina actua no GPR158 para afectar a actividade neuronal (o disparo das células nervosas que lhes permite comunicar). Eles descobriram que a glicina não reduziu a atividade do próprio GPR158. Em vez disso, a glicina reduziu as ações de um complexo de sinalização associado ao receptor denominado RGS7-Gβ5. RGS7-Gβ5 atua como um poderoso freio na sinalização celular. Assim, num exemplo do mundo real de dois negativos com resultado positivo, a glicina diminuiu a atividade do complexo RGS7-Gβ5, que já reduzia a sinalização celular. Como resultado, o disparo neuronal aumentou.

Por último, os investigadores usaram ratos para examinar como os efeitos da glicina no GPR158 podem impactar a atividade dos neurônios em áreas do córtex pré-frontal onde o receptor é amplamente expresso. Como esperado, a glicina agindo no GPR158 através do complexo RGS7-Gβ5 teve um efeito excitatório na atividade neuronal, aumentando o disparo dos neurônios. Em contraste, a glicina não alterou a atividade dos neurônios corticais sem o receptor.