Aminoácido que fornece sinal de “desaceleração” ao cérebro pode contribuir para depressão grave

Aug 08, 2023

Um modelo mostra como as moléculas de glicina (verde-azulado) interagem com os receptores das células cerebrais chamados GPR158 para influenciar o sistema nervoso. As linhas pontilhadas mostram ligações de hidrogênio e atrações de campos elétricos fracos que iniciam o sinal. [Cortesia do laboratório Martemyanov do Wertheim UF Scripps Institute.]

Os resultados da pesquisa liderada por cientistas do Instituto Herbert Wertheim UF Scripps de Inovação e Tecnologia Biomédica sugerem que o aminoácido glicina pode fornecer um sinal de “desaceleração” ao cérebro, provavelmente contribuindo para depressão grave, ansiedade e outros transtornos de humor em alguns pessoas.

Seu estudo in vitro, que identificou um novo receptor – anteriormente órfão – para a glicina, pode fornecer novos insights sobre uma causa biológica da depressão maior e poderia acelerar os esforços para desenvolver novos medicamentos de ação mais rápida para esses transtornos de humor difíceis de tratar. , disse o neurocientista Kirill Martemyanov, PhD, autor correspondente do estudo da equipe na Science. “Existem medicamentos limitados para pessoas com depressão”, disse Martemyanov, que preside o departamento de neurociência do instituto. “A maioria deles leva semanas antes de fazer efeito, se é que o fazem. São realmente necessárias opções novas e melhores.”

Martemyanov e colegas relataram suas descobertas em um artigo intitulado “O receptor órfão GPR158 serve como um receptor metabotrópico de glicina: mGlyR”.

A depressão grave está entre as necessidades de saúde mais urgentes do mundo. O número de pessoas afetadas aumentou nos últimos anos, especialmente entre os jovens adultos. E à medida que as despesas relacionadas com a deficiência, o número de suicídios e as despesas médicas associadas à depressão aumentaram, um estudo realizado pelos Centros de Controlo e Prevenção de Doenças dos EUA em 2021 estimou o seu fardo económico em 326 mil milhões de dólares anuais nos EUA.

O estudo recém-publicado é o resultado de anos de trabalho que não foi projetado especificamente para encontrar uma causa ou tratamento para a depressão. Em vez disso, a equipa de Martemyanov fez a pergunta “Como é que os sensores nas células cerebrais recebem e transmitem sinais para as células e depois alteram a actividade das células?” Foi ao responder a esta pergunta que as suas descobertas podem ser a chave para a compreensão da visão, dor, memória, comportamento e possivelmente muito mais.

A glicina é o aminoácido mais simples que está “onipresentemente presente em todos os tecidos dos mamíferos”, observaram os autores. A glicina atua como um neurotransmissor importante que está envolvido em vários processos fundamentais e pode ter efeitos inibitórios e excitatórios. “A glicina serve como neurotransmissor inibitório, mas pode ser excitatória no desenvolvimento de neurônios.” No entanto, a equipe destacou ainda: “A identidade do receptor metabotrópico que medeia os efeitos neuromoduladores lentos da glicina é desconhecida. Curiosamente, eles comentaram: “A glicina tem efeitos distintos nos circuitos neurais, e a transmissão glicinérgica tem sido implicada em condições patológicas, incluindo a depressão”.

Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) desempenham “papéis essenciais na fisiologia e patologia neuronal e apresentam alvos para o desenvolvimento de medicamentos”, explicaram ainda os autores. “No entanto, muitos GPCRs ainda não possuem ligantes endógenos identificados. Os GPCRs órfãos podem ter potencial para obter insights sobre a fisiologia e para o desenvolvimento de medicamentos.” Em 2018, a equipa de Martemyanov encontrou um novo receptor que estava envolvido na depressão induzida pelo stress. Os seus estudos mostraram que, se os ratos não tivessem o gene para o receptor, chamado GPR158, revelavam-se surpreendentemente resistentes ao stress crónico. “A supressão genética do GPR158 em camundongos resulta em um fenótipo antidepressivo proeminente e resiliência ao estresse, tornando o GPR158 um alvo atraente para o desenvolvimento de novos antidepressivos”, afirmaram em seu artigo recém-relatado.

Isso ofereceu fortes evidências de que o GPR158 poderia ser um alvo terapêutico, mas o que enviou o sinal? Neste ponto, o ligante natural do GPR158 permaneceu desconhecido. Um avanço ocorreu em 2021, quando os investigadores resolveram a estrutura do GPR158. O que eles viram os surpreendeu. O receptor GPR158 parecia uma pinça microscópica com um compartimento, mais parecido com algo que tinham visto em bactérias, não em células humanas. E o que viram levou-os a levantar a hipótese de que o receptor pode ter um ligante de aminoácidos.