Antibióticos promovem o crescimento intestinal de carbapenem

Oct 22, 2023

Nature Communications volume 14, número do artigo: 5094 (2023) Citar este artigo

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O intestino é o principal local de colonização de Enterobacteriaceae resistentes a carbapenêmicos (CRE) e serve como reservatório de CRE que causa infecções invasivas (por exemplo, infecções da corrente sanguínea). Os antibióticos de amplo espectro interrompem a resistência à colonização mediada pela microbiota intestinal, promovendo a expansão do CRE no intestino. Aqui, mostramos que a redução das populações microbianas intestinais induzida por antibióticos leva a um enriquecimento de nutrientes e à depleção de metabólitos inibitórios, o que aumenta o crescimento do CRE. Os antibióticos diminuem a abundância de comensais intestinais (incluindo Bifidobacteriaceae e Bacteroidales) em culturas ex vivo da microbiota fecal humana; isso é acompanhado pela depleção de metabólitos microbianos e enriquecimento de nutrientes. Medimos as capacidades de utilização de nutrientes, preferências nutricionais e suscetibilidades à inibição de metabólitos de várias cepas de CRE. Descobrimos que a CRE pode utilizar os nutrientes (enriquecidos após o tratamento com antibióticos) como fontes de carbono e azoto para o crescimento. Esses nutrientes também aumentam nas fezes de camundongos tratados com antibióticos e diminuem após a colonização intestinal por Escherichia coli resistente a carbapenêmicos. Além disso, certos metabólitos microbianos (esgotados após tratamento com antibióticos) inibem o crescimento do CRE. Nossos resultados mostram que matar os comensais intestinais com antibióticos facilita a colonização do CRE, enriquecendo os nutrientes e esgotando os metabólitos microbianos inibitórios.

A resistência aos antibióticos representa uma grave ameaça para a saúde humana, resultando em falhas de tratamento, recaídas de infecções, hospitalizações mais prolongadas, maus resultados clínicos e aumento dos custos de saúde1. As opções de tratamento são cada vez mais limitadas, menos eficazes e podem envolver a administração de antibióticos mais tóxicos para o paciente2. Existe uma necessidade urgente de desenvolver novos tratamentos para infecções por bactérias resistentes a antibióticos. Em particular, são necessárias abordagens alternativas para prevenir o desenvolvimento de infecções invasivas por agentes patogénicos extremamente resistentes aos medicamentos, como as Enterobacteriaceae resistentes aos carbapenem (CRE), que representam uma ameaça urgente à saúde pública2. No entanto, existem muitas dificuldades associadas ao desenvolvimento de novos antibióticos para tratar estas infecções multirresistentes2.

O intestino é o principal local de colonização do CRE e serve como reservatório de CRE que semeia infecções invasivas difíceis de tratar (como infecções da corrente sanguínea e infecções recorrentes do trato urinário)3. Portanto, uma abordagem para prevenir o desenvolvimento de infecções invasivas por CRE seria evitar que o CRE colonize o intestino ou descolonizar pacientes com colonização intestinal pré-existente por CRE. Contudo, para o fazermos devemos primeiro compreender o que impulsiona a colonização de CRE nos intestinos de pacientes suscetíveis.

A microbiota intestinal saudável exibe resistência à colonização, onde os comensais intestinais impedem que os patógenos colonizem o intestino. No entanto, está bem estabelecido que os antibióticos de amplo espectro interrompem a resistência à colonização e promovem significativamente a expansão de patógenos no intestino4. Em particular, sabe-se que os carbapenemos, a piperacilina/tazobactam, a ciprofloxacina e as cefalosporinas promovem a colonização intestinal do CRE5. Os mecanismos de resistência à colonização que a microbiota intestinal saudável utiliza para proteger contra a colonização intestinal por CRE não são totalmente compreendidos. No entanto, com base nos resultados de outros patógenos, espera-se que a competição por nutrientes e a inibição de metabólitos desempenhem um papel importante6,7,8,9,10.

As bactérias devem ter acesso a nutrientes que apoiem o seu crescimento para colonizar com sucesso o intestino. Diferentes bactérias têm diferentes capacidades de utilização de nutrientes, e a diversidade e concentração dos nutrientes disponíveis terão impacto no seu crescimento11. Embora as bactérias possam ser capazes de utilizar uma variedade de nutrientes, elas geralmente têm uma utilização priorizada de nutrientes que varia entre as diferentes espécies bacterianas12. No entanto, os nutrientes são limitados no intestino, uma vez que bactérias com capacidades de utilização de nutrientes semelhantes ou sobrepostas competirão por estes nutrientes e ocuparão nichos semelhantes13. A hipótese do nicho de nutrientes prevê que a perturbação da microbiota intestinal mediada por antibióticos leva à redução da competição por nutrientes e a um aumento na disponibilidade de nutrientes no intestino, o que poderia promover o crescimento de Enterobacteriaceae14.