Uma interface eletrogenética para programar a expressão genética de mamíferos por corrente contínua

Jul 14, 2023

Nature Metabolism volume 5, páginas 1395–1407 (2023)Cite este artigo

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Os dispositivos eletrónicos vestíveis estão a desempenhar um papel em rápida expansão na aquisição de dados de saúde dos indivíduos para intervenções médicas personalizadas; no entanto, os wearables ainda não podem programar diretamente terapias baseadas em genes devido à falta de uma interface eletrogenética direta. Aqui nós fornecemos o elo perdido, desenvolvendo uma interface eletrogenética que chamamos de tecnologia de regulação acionada por corrente contínua (DC) (DART), que permite a expressão de transgenes mediada por eletrodo, dependente de tempo e voltagem em células humanas usando DC de baterias. O DART utiliza um suprimento DC para gerar níveis não tóxicos de espécies reativas de oxigênio que atuam por meio de um biossensor para ajustar reversivelmente os promotores sintéticos. Em um estudo de prova de conceito em um modelo de camundongo macho diabético tipo 1, uma estimulação transdérmica uma vez ao dia de células humanas microencapsuladas implantadas subcutaneamente por agulhas de acupuntura energizadas (4,5 V DC por 10 s) estimulou a liberação de insulina e restaurou a normoglicemia. Acreditamos que esta tecnologia permitirá que dispositivos eletrônicos vestíveis programem diretamente intervenções metabólicas.

Os dispositivos eletrónicos inteligentes interligados dominam cada vez mais a nossa vida quotidiana e moldam a nossa consciência em matéria de saúde1; entretanto, os sistemas eletrônicos e biológicos funcionam de maneiras radicalmente diferentes e são amplamente incompatíveis devido à falta de uma interface de comunicação funcional. Enquanto os sistemas biológicos são analógicos, programados pela genética, actualizados lentamente pela evolução e controlados por iões que fluem através de membranas isoladas, os sistemas electrónicos são digitais, programados por software facilmente actualizável e controlados por electrões que fluem através de fios isolados. As interfaces electrogenéticas que permitiriam aos dispositivos electrónicos controlar a expressão genética continuam a ser o elo que faltava no caminho para a total compatibilidade e interoperabilidade dos mundos electrónico e genético2.

A biologia sintética aceitou esse desafio reunindo interruptores genéticos analógicos simples em circuitos genéticos complexos que podem programar o comportamento celular com a funcionalidade de processamento lógico de circuitos eletrônicos, como osciladores3, temporizadores4, memórias5, filtros passa-banda6 e interruptores de relé7, bem como analógicos. -conversores para digital8, meio somadores9 e até somadores completos10. A utilidade de muitos destes circuitos genéticos foi demonstrada no controle experimental de diversas condições médicas, incluindo câncer3, infecções bacterianas11, dor crônica12 e diabetes13. Os circuitos genéticos normalmente incorporam interruptores genéticos induzidos por gatilhos que são controlados por compostos moleculares pequenos, como antibióticos14, vitaminas15, aditivos alimentares16, cosméticos17 ou fragrâncias voláteis8. Como diferenças na biodisponibilidade, efeitos colaterais pleiotrópicos e farmacodinâmica podem comprometer o desempenho regulatório geral de tais gatilhos em um hospedeiro mamífero, a atenção tem se voltado cada vez mais para sinais físicos não moleculares sem traços, como ondas eletromagnéticas, incluindo luz18,19, campos magnéticos20, ondas de rádio21 e calor22; no entanto, interruptores genéticos acionados fisicamente podem exigir alta entrada de energia21, podem envolver cofatores químicos ou inorgânicos não fisiológicos com efeitos colaterais19, baixa biodisponibilidade23 ou meia-vida curta24, podem sofrer de citotoxicidade baseada em iluminação25 e podem ser confundidos por qualquer condição médica associada à febre22.

Assim, há uma necessidade de um dispositivo que permita o ajuste fino elétrico direto da expressão genética de mamíferos, alimentado por bateria, livre de cofatores, dependente do tempo e da voltagem, para preparar o cenário para a expressão gênica eletrocontrolada baseada em dispositivos vestíveis com o potencial conectar intervenções médicas a uma internet do corpo ou à internet das coisas. Tentativas pioneiras de projetar expressão gênica eletro-induzível em bactérias26,27,28,29,30 e células de mamíferos31,32,33 mostraram-se promissoras em culturas celulares, mas eram incompatíveis com aplicações in vivo devido à citotoxicidade, biodisponibilidade limitada e fraca compatibilidade de compostos redox eletrossensíveis26,31 ou requeria corrente alternada de alta tensão controlada por implantes bioeletrônicos complexos com longevidade limitada32. Tais dispositivos não são adequados para uso em wearables alimentados por bateria para programar a expressão terapêutica de transgenes em células implantadas32.